Više od sto godina pre nego što je useljen u raskošnu zgradu na današnjem Trgu Republike, ukazom ministra prosvete Jovana Sterije Popovića, 10. maja 1844. godine, osnovan je Narodni muzej. Pod nazivom Muzeum serbski, od samog početka imao je jednako značajnu naučno-istraživačku i zaštitno-konzervatorsku ulogu. Konstantno povećavajući fond, ali i koristeći tudje prostorije i seleći se iz zgrade u zgradu, muzej nikada nije dobio posebno podignut objekat za svoje potrebe. To se promenilo kada je muzeju privremeno dodeljena zgrada Državne investicione banke (nekadašnje Hipotekarne banke odnosno originalno zgrade Uprave fondova) na Trgu Republike krajem 1950. godine. U ovoj zgradi Muzej je i danas smešten.

Zgrada je podignuta 1902-1903 godine prema, na konkursu prvonagradjenom projektu, arhitekata Nikole Nestorovića i Andre Stevanovića. Objekat se našao na terenu koji je nekada zauzimala kafana Dardaneli, sa glavnim frontom prema Trgu Republike. Masivni korpus dobio je kupole nad centralnim i bočnim rizalitima. Akademski dekor se oslanjao na stil neorenesansa sa elementima baroknog porekla, poput navedenih kupola. Ukrase na fasadama, kao i unutrašnje dekorativne štukaturske radove izvodio je Franjo Valdman, gradjevinski likorezac.
Za potrebe funkcionisanja muzeja i njegovih devet odeljenja i uskladjivanja sa zahtevima izlaganja, nešto veći radovi su ipak izvršeni u prizemlju. Adaptacija je završena i muzej otvoren 24.maja 1952. godine. Arhitekte Aleksandar Deroko i Petar Anagnosti izradile su 1964/65. godine projekat rekonstrukcije u cilju daljeg prilagodjavanja objekta složenim zahtevima i zadacima muzeja. Etaže prvog i drugog sprata postale su isključivo izložbeni prostori sa kontinuiranim sistemom razgledanja izložbenih dvorana. Iznad šalter sale, tzv. atrijuma, dobijena je velika dvorana, a u skopu dvorišnog svetlarnika formirana je zimska bašta – bife. I danas se u bifeu koriste stolice koje je projektovao Aleksandar Deroko, sa prepoznatljivim motivom ptičica iz Miroslavljevog jevandjelja na naslonu. Narodni muzej je svečano otvoren 5. jula 1966. godine.

Sledećih nekoliko decenija muzej je funkcionisao u ovoj zgradi koja je medjutim, zahvaljujući višedecenijskom neulaganju u objekat, u funkcionalnom smislu postepeno gubila korak sa muzeološkim standardima, a stalna postavka muzeja povučena je 2003. godine. Poslednja rekonstrukcija najpre fasade prema projektu Katarine Lisavac i Marine Pavlović, a potom i čitavog objekta, realizovana je u periodu od 2014-2018 godine. Konzervatorski nadzor nad radovima vršile su Aleksandra Šević i Ksenija Ćirić iz Zavoda za zaštitu spomenika kulture grada Beograda. Obimni gradjevinski i zanatski radovi radi kompletne sanacije i restauracije, uz uvodjenje novih savremenih funkcionalnih i bezbednosnih sistema, imali su za cilj dostizanje najsavremenijih muzeoloških standarda Projekat je izradio „Mašinoprojekt kopring“. Muzej je, na veliku radost Beogradjana i ostale publike, još jednom svečano otvoren 28. juna 2018. godine.

Narodni muzej utvrdjen je za kulturno dobro 1964. godine, a za kulturno dobro od velikog značaja 1979. godine.