Dečja klinika je osnovana početkom 1924. godine, a sa radom je počela 1925. godine. Prvi profesor i šef katedre za dečje bolesti bio je Franc Grejer iz Lavova tadašnje Poljske (danas Ukrajina). Kao upravnik dečjeg odeljenja i profesor na Medicinskom fakultetu u Beogradu bio je svega godinu dana. Njega je ubrzo zamenio vanredni profesor dr Matija Ambrožić, đak bečke pedijatrijske škole. Klinika je po osnivanju bila smeštena u prizemlju jedne privatne kuće, u ulici Miloša Velikog pa je 1928. godine premeštena u nešto veću adaptiranu kuću na Guberevcu, u sastavu tadašnje Opšte državne bolnice. Kuća je pružala tek osnovne uslove. Mesta nije bilo dovoljno za male pacijente pa tako ni za klinički rad i predavanja iz ove oblasti.
Imajući u vidu značaj nastave iz pedijatrije Univerzitetski senat i rektorat su 1932/1933. preduzeli akciju da se izgradi Dečja klinika. Od Beogradske opštine dobijeno je zemljište u blizini Medicinskog fakulteta. Skice buduće zgrade uradio je dr Matija Ambrožić, koji je imao prilike da obiđe i vidi rad visokostandardnih dečijih bolnica u Evropi. Obišao je Švajcarsku, Nemačku i Holandiju „studirajući klinike izgrađene na najmoderniji način”, kako bi pronašao najbolje arhitektonsko rešenje za dečju kliniku u Beogradu.
Projekat zgrade Dečje klinike i Dečje hirurgije uradio je arhitekta Milan Zloković. Izgradnja je konačno započeta 04. oktobra 1936. godine Ukazom Kralja Petra II Karađorđevića i pod najvišom zaštitom Njenog veličanstva kraljice Marije, a završena 1940. godine. Forma i pozicija objekta prilagođeni su formi parcele i terena, pa je zato reč o izduženoj pravougaonoj osnovi bolnice koja je podeljena na tri nejednake celine, ulaznu partiju sa ambulantama i čekaonicom iz Tiršove ulice, stacionar u srednjem delu sa širokim glavnim stepeništem i ulazom iz parka, i nastavni deo sa ulazom iz Pasterove ulice. Funkcija i organizacija prostora zasniva se na poznatim svetskim modelima „solarijuma” pa je dugačka horizontala glavnog broda oživljena terasama koje bolesnoj deci omogućavaju izlazak na čist vazduh, sunčanje i neposredan kontakt sa prirodom. Ovde su primenjeni svi elementi modernog projektovanja: slobodan aranžman osnove, ravne bezornamentalne fasade, stubovi u prizemlju, naglašene geometrijske forme, prozori u nizu, ravne krovne terase.
Jasan prostorni funkcionalizam, u tehnološkom i konstruktuvnom smislu primena novih materijala i veština proporcijski osmišljenih detalja krupne plastike rezultat su celovite graditeljske studije arhitekte Zlokovića zbog čega se smatra retkim primerom strukturalnih građevina srpskog modernizma. Objekat Univerzitetske dečje klinike smatra se najčistijim oblikom i stožerom beogradske moderne arhitekture između dva svetska rata. Arhitekta Milan Zlokovića bio je vodeća ličnost beogradskog modernog pokreta čija je profesionalna delatnost dosegla vrhunac upravo na primeru Dečje klinike. Projektovana i građena u vreme kada je moderna Beograda konačno prokrčila put i iznela „pobedu” nad domaćim eklekticizmom i istorijskim stilovima.
Njena izgradnja posebno je značajna s aspekta razvoja zdravstvene zaštite dece u Srbiji u periodu između dva svetska rata kada su srpski lekari svojim znanjem i zalaganjima osnovali Medicinski fakultet, brojne katedre ali i bolnice što bi se moglo smatrati početkom konačnog osamostaljivanja srpske medicinske struke. Među njima istaknuto mesto ima dr Ambrožić koji je preuzeo istorijsku odgovornost za razvoj jugoslovenske pedijatrije, objedinivši dečiju pedijatriju i hirurgiju.
Univerzitetska dečja klinika utvrđena je za spomenik kulture 1992. godine.
